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| 導讀 | 一期期刊《科學》雜志發表一篇來自斯坦福大學醫學院的重磅文章，研究者們開發出一種利用突變IL2（orthoIL-2）以及相應的IL2突變受體β（orthoIL-2Rβ）來特異性地在體內擴增包括CAR-T在內的過繼性T細胞的方法，能夠有效地避免直接注射IL-2引起的巨大副作用。 |
一期期刊《科學》雜志發表一篇來自斯坦福大學醫學院的重磅文章，研究者們開發出一種利用突變IL2（orthoIL-2）以及相應的IL2突變受體β（orthoIL-2Rβ）來特異性地在體內擴增包括CAR-T在內的過繼性T細胞的方法，能夠有效地避免直接注射IL-2引起的巨大副作用。
白介素2（Interleukin-2，IL-2）對于T細胞的增殖、維持以及功能具有關鍵作用，其對于包括CAR-T在內的過繼性T細胞免疫治療也具有重要作用。
如今，過繼性T細胞（adoptive T cell transfer，ACT）療法在腫瘤治療方面已經取得里程碑式進展，尤其是嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）療法，目前已經有目前已經有諾華的Kymriah以及Kite公司（現已被吉列德公司收購）的Yescarta上市。
▲上市的CAR-T產品，諾華公司的Kymriah（圖片來自網絡）
然而，過繼性T細胞移植（ACT）療法廣泛應用于治療癌癥有幾個局限性，包括產生足夠量的輸注細胞以及輸入的過繼性T細胞未能持續并在體內保持功能。
由于白介素2（Interleukin-2，IL-2）對于T細胞的增殖、維持以及功能具有關鍵作用，因此，在臨床中，T細胞生長因子白細胞介素-2（IL-2）的伴隨給藥改善了移植的T細胞的存活，功能和抗腫瘤活性【1，2】。
▲白介素-2具有廣泛的作用（圖片來自Nature）
然而，IL-2的作用非常廣泛，除了上面說的維持活化的T細胞增殖以外，其誘導CTL、NK和LAK等多種殺傷細胞的分化和效應功能，并誘導殺傷細胞產生IFN-γ、TNF-α等細胞因子，以及直接作用于B細胞，促進其增殖、分化和Ig分泌等等。
這樣一來，使用IL-2來增強包括CAR-T在內的過繼性T細胞移植就具有潛在的嚴重毒性【3】。
這種IL-2的毒副作用是由于IL-2與IL-2受體（IL-2R）之間的相互作用決定【4】。IL-2受體（IL-2R）由α，β和γ這三個亞基組成，而IL-2R的β鏈（IL-2Rβ）和普通γ鏈（IL-2Rγ）一起形成信號二聚體并以中等親和力與IL-2結合，而IL-2Rα（CD25）不發出信號但增加IL-2與IL-2Rβγ的親和力，從而使T細胞對低濃度IL-2敏感。
因此，有沒有辦法來改進呢？
▲研究者們在《科學》雜志上面發表的文章（圖片來自Science）
一期期刊《科學》雜志發表一篇來自斯坦福大學醫學院的重磅文章，研究者們開發出一種利用突變IL2（orthoIL-2）以及相應的IL2突變受體β（orthoIL-2Rβ）來特異性地在體內擴增包括CAR-T在內的過繼性T細胞的方法，能夠有效地避免直接注射IL-2引起的巨大副作用【5,6】。
?鎖和鑰匙?
既然IL-2對于細胞免疫療法如此重要，可以說不用IL-2就不行，然而用了IL-2又會有巨大的副作用，那怎么辦呢？
這正是這篇由斯坦福大學醫學院發表的《科學》文章要解決的事情。
這篇文章具體是怎么回事呢？
▲可以把過繼性T細胞（或者CAR-T細胞）比喻成門，而在其表面的IL-2R（α、β以及γ亞基）可以比喻成鎖，IL-2可以比喻成鑰匙；因此，一把鑰匙配一把鎖，野生型的IL-2只能結合野生型的IL-2R；而突變型的IL-2就只能夠結合相應的突變型的IL-2R（圖片來自網絡）
既然這種IL-2的毒副作用是由于IL-2與IL-2受體（IL-2R）之間的相互作用決定的，因此，研究者們就在這IL-2以及IL-2R上面來下功夫。
先來打個不是特別恰當的比喻，可以把過繼性T細胞（或者CAR-T細胞）比喻成門，而在其表面的IL-2R（α、β以及γ亞基）可以比喻成鎖，IL-2可以比喻成鑰匙；因此，一把鑰匙配一把鎖，野生型的IL-2只能結合野生型的IL-2R；而突變型的IL-2（在文章中以orthoIL-2表示）就只能夠結合相應的突變型的IL-2R（在文章中以orthoIL-2Rβ表示）。
▲一把鑰匙配一把鎖，研究者們先把IL-2R（鎖）進行突變，獲得突變的IL-2R（用ortho表示）（圖片來自Science）
因此，研究者們首先改造IL-2R，也就是門上面的“鎖”，將IL-2R進行突變，使之不能夠結合正常的（野生型）的IL-2。
這就好比把門上的“鎖”先換掉，然后再根據這個新鎖來配新的鑰匙。
因此，得到新鎖之后，研究者們就來配相應的鑰匙了。所以，研究者們通過酵母展示技術來篩選與突變的IL-2R（用orthoIL-2Rβ表示，主要是突變β鏈）相應的突變型IL-2（用orthoIL-2表示）。
▲研究者們先把IL-2R（鎖）進行突變，獲得突變的IL-2Rβ（用ortho表示），然后使用酵母展示技術來篩選與突變IL-2Rβ（orthoIL-2Rβ）相應的突變IL-2（orthoIL-2）（圖片來自Science）
?安裝?
有了新的鑰匙和鎖之后，接下來就是如同搬新家一樣，把新的鎖安裝到門上，然后用新的鑰匙開門就行了。
怎么做呢？
很簡單，先將orthoIL-2Rβ在過繼性T細胞療法比如CAR-T細胞中表達，這樣一來，T細胞表面的orthoIL-2R（其胞內的結構域仍然保留）只能夠與orthoIL-2結合而不能與正常的IL-2結合，從而刺激T細胞中的STAT5的磷酸化，從而促進T細胞增殖及維持其活性。
▲《科學》雜志同期評論文章的示意圖，將orthoIL-2Rβ在過繼性T細胞療法比如CAR-T細胞中表達，這樣一來，T細胞表面的orthoIL-2R（其胞內的結構域仍然保留）只能夠與orthoIL-2結合而不能與正常的IL-2結合，從而刺激T細胞中的STAT5的磷酸化，從而促進T細胞增殖及維持其活性（圖片來自Science）
換了新的鎖和鑰匙之后，這意義就比較大了。以前，向患者體內輸入了CAR-T之后治療腫瘤，然后再注射一針IL-2來維持CAR-T細胞在體內的較長時間停留（此處未必嚴謹），然而，這會造成強烈的免疫反應和副作用，因此，IL-2不能亂用。而這里，在移植了過表達orthoIL-2R的CAR-T細胞之后，只需要再注射orthoIL-2來維持CAR-T細胞在體內的較長時間存在就可以了，也不用擔心副作用了，因為orthoIL-2是突變的IL-2，不能夠刺激其他免疫細胞的反應。
?效果如何?
事實也是如此，一些免疫反應指標在使用了orthoIL-2之后均未增加。
注射orthoIL-2（ortho1G12以及ortho3A10兩個突變體）之后，與注射PBS差不多，脾臟重量也未增加（D），CD8 MP（E）、CD4 Treg（F）以及NK細胞（G）均未增加，而正常的IL-2則能夠促使上述指標均大幅增加。這表明orthoIL-2不會引起強烈的免疫反應。
▲注射orthoIL-2（ortho1G12以及ortho3A10兩個突變體）之后，與注射PBS差不多，脾臟重量也未增加（D），CD8 MP（E）、CD4 Treg（F）以及NK細胞（G）均未增加，而正常的IL-2則能夠促使上述指標均大幅增加（圖片來自Science）
當然，說的這么好，關鍵是這個新方法對于腫瘤的治療效果如何呢？
可以說，治療效果還是不錯的。
能夠有效地控制腫瘤的大小，而且，能夠現住地提高荷瘤小鼠的生存率。
▲新方法能夠控制腫瘤的大小（E）以及提高荷瘤小鼠的生存率（F）；紅色組表示新方法的實驗結果（圖片來自Science）
“這些結果為使用基因工程表達orthoIL-2Rb的腫瘤特異性T細胞檢測過繼性細胞療法鋪平了道路。”斯坦福大學腫瘤中心的腫瘤學家Crystal L. Mackall在《科學》雜志上評論說。
她進一步指出：“這些結果具有廣泛的臨床應用潛力，因為它們提供了令人信服的證據表明這套細胞因子系統可以有效地用于癌癥免疫治療。”
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