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兩個研究團隊著重關注促進治療抵抗性的轉移性前列腺瘤生長的表觀遺傳開關。這突出了探究癌癥基因組中的基因調控和大規模結構變化的價值。
在超過四分之三的抵抗激素阻斷療法的轉移性前列腺癌中，一個被稱作雄激素受體（AR）的治療抵抗因子的編碼基因和一個之前從未觀察過的基因開關（即促進基因表達的增強子）可能發生多次重復。這些重復以及表明增強子是活躍的表觀遺傳標志在前列腺癌接受AR靶向藥物治療后就會出現。
前列腺癌細胞中的這些遺傳變化和表觀遺傳變化與前列腺癌基因組結構發生的一種*而廣泛的大規模變化模式相一致，這提示著通常讓細胞基因組保持穩定的保護機制遭受破壞。相關研究結果于2018年6月14日同時在線發表在Cell期刊上，論文標題為分別“A Somatically Acquired Enhancer of the Androgen Receptor Is a Noncoding Driver in Advanced Prostate Cancer”和“Structural Alterations Driving Castration-Resistant Prostate Cancer Revealed by Linked-Read Genome Sequencing”。
圖片來自Susanna M. Hamilton。
這兩項研究都揭示了在治療抵抗性的轉移性前列腺癌（而不是處于早期階段的前列腺瘤）中發現的重要分子特征。這些研究還突出了這些腫瘤進化出治療抵抗性的方式并指出可能的臨床治療機會。
不應僅關注基因，還應關注控制它們的DNA
美國國家癌癥研究所的統計數據顯示，晚期或者說轉移性前列腺癌是美國第六大癌癥死亡原因，每年奪去了大約有3萬名美國男性的生命。在美國，大約有三百萬人患有前列腺癌。
當對睪酮和雙氫睪酮兩種激素作出反應時，AR促進晚期前列腺癌生長。人們對AR及其編碼基因和信號通路的研究已有20多年的歷史。迄今為止，很多關注焦點都集中在開發直接干擾它的功能或降低血液中AR激活激素水平的治療方法，即雄激素剝奪療法（ADT）。
這兩項新研究都突出了探究AR調節因子的必要性，如增強子（非編碼DNA pian段，作為蛋白錨定物協助基因表達）和其他的非編碼基因組元件或表觀遺傳元件。它們還支持對基因組結構發生的可能影響AR活性的大規模變化以及這些變化如何可能與疾病狀態相關進行研究。
作為篇Cell論文的通信作者，美國達納-法伯癌癥研究所癌癥遺傳學家Matthew Freedman說，“在癌癥研究中，我們經常以基因為中心。我們往往關注以下問題：'靶基因拷貝數的增加和減少發揮著什么作用？'我相信隨著我們開始更好地理解非編碼基因組，我們將會在癌癥中看到越來越多的非編碼驅動DNA的例子。”
作為第二篇Cell論文的共同作者，美國布羅德研究所癌癥項目研究員和達納-法伯癌癥研究所前列腺腫瘤學家Srinivas Viswanathan說，“癌癥基因組學的個時代主要集中在局限性前列腺癌，以及這種局限性疾病中的編碼基因變化。但是，我們如今觀察到前列腺癌的不同疾病狀態之間能夠存在極其顯著不同的遺傳差異，而且基因組的編碼區域和非編碼區域中的*遺傳變化能夠在晚期疾病中發生，并產生治療反應。”第二篇Cell論文的另外兩名共同作者是布羅德研究所癌癥項目研究員和達納-法伯癌癥研究所研究員Gavin Ha和布羅德研究所癌癥項目研究員Andreas Hoff。
利用表觀遺傳學發現新的增強子
Freedman團隊（包括作為篇論文共同作者的布羅德研究所癌癥項目和達納-法伯癌癥研究所博士后研究員David Takeda，達納-法伯癌癥研究所的Sandor Spisák）在ADT抵抗性的轉移性前列腺癌中鑒定出的一段非編碼DNA與攜帶表觀遺傳標記的AR基因（標記DNA為活性或非活性的化學標簽）相距50多萬個堿基對，這提示著它是一種活性的增強子。這種增強子特征僅存在于來自抵抗治療的轉移性前列腺癌患者的腫瘤細胞中，而不存在于來自局限性前列腺癌患者的腫瘤細胞中。
Freedman團隊利用染色體構象分析（測量基因組的不同部分如何在物理上相互作用）發現這個非編碼區與AR基因啟動子結合，這進一步提示著它起著增強子的作用。此外，他們指出，他們能夠利用基于CRISPR的基因組和表觀基因組編輯試劑抑制這種增強子來抑制轉移性前列腺癌細胞系中的AR蛋白產生和細胞生長。他們還發現，通過向這種癌細胞系中添加一個額外的增強子拷貝，他們就能夠讓這種癌細胞系對當前用于治療ADT抵抗性前列腺癌的一種抗AR藥物---恩雜魯胺（enzalutamide）---的抵抗性增加。
Freedman說，“這是一種非常強大的增強子，就像AR的遙控器那樣發揮作用。在未來，可能會設計出破壞與這種增強子結合的蛋白的小分子，從而抑制治療抵抗性的轉移性前列腺癌中的AR蛋白信號。”
選擇性重復
在第二篇Cell論文中，論文通信作者、布羅德研究所癌癥項目研究員、達納-法伯癌癥研究所癌癥基因組學主任Matthew Meyerson及其團隊（包括Viswanathan、Ha和Hoff）尋找了來自治療抵抗性的轉移性前列腺癌患者的23個活檢樣本中的與晚期疾病相關的結構基因組變化。這些所謂的結構變異涉及較長的DNA片段（超過50～100個堿基對），能夠表現為重復、缺失、倒位和更加復雜的變化。
Meyerson團隊的數據是利用10X Genomics公司開發的遠程連鎖讀取測序（long-range linked read sequencing）技術產生的，這些數據揭示出廣泛的結構變異，其中的許多結構變異導致已知抑制腫瘤生長的基因（比如PTEN）失活。他們的數據還揭示出一種新的被稱為串聯重復（tandem duplication）的結構變異模式：上百個這樣的串聯重復分散在局限性和轉移性腫瘤樣品的基因組中。這些串聯重復與基因CDK12的功能喪失相關，其中CDK12有助于維持基因組的穩定性。
Viswanathan解釋道，“具有這種串聯重復模式的腫瘤細胞可能能夠一次性協調激活許多致癌通路。這也可能造成基因組不穩定，從而導致這些細胞對鉑類藥物等某些化療藥物以及PARP抑制劑等靶向藥物敏感。”
引人注目的是，由Freedman團隊鑒定出的AR基因和AR增強子是Meyerson團隊研究中的頻繁結構變化的焦點。Meyerson團隊研究的70％的樣本含有AR基因和AR增強子的額外拷貝；另有17％的樣本（總共87％）僅攜帶著這種AR增強子的額外拷貝。在他們研究的樣品中，還沒有發現僅AR基因發生重復而AR增強子未發生重復的樣本。
Meyerson說，“我們的非編碼DNA中存在著一個非常復雜的調控網絡，而且大部分的非編碼DNA都發生變化，但是我們才剛開始理解這些變化。增強子重復或調節的發生與一些癌基因的數量存在關聯，在這里，我們發現了癌基因通過這種機制被激活的另一個例子。”
Meyerson和他的同事們利用血液活檢（一種獲得和分離在血液中循環的腫瘤細胞和DNA的技術）驗證了他們的發現。利用Ha和布羅德研究所癌癥項目血液活檢組（Blood Biopsy Team）開發出的一種創新方法，Meyerson團隊從來自轉移性疾病患者的血液中收集的232例無細胞腫瘤DNA樣本中檢測到全基因組數據發生變化。與Meyerson團隊的實體瘤活檢一樣，70％的血液活檢樣本中含有AR基因、AR增強子或這兩者的額外拷貝。
Meyerson團隊成員、布羅德研究所癌癥項目血液活檢組負責人Viktor Adalsteinsson說，“血液活檢中也發現了手術切除的實體瘤活檢中發現的相同基因組重排，這一事實提示著非侵入性血液測試對患者腫瘤進行常規分析和探索更的治療方法可能是有價值的。” 在具有治療前和治療后樣本的情況下，Meyerson團隊也觀察到在接受AR阻斷藥物治療后，AR基因和AR增強子的拷貝數量增加了，這突顯了轉移性癌細胞如何在治療反應中發生進化。
對研究和治療的新認識
這兩個研究團隊的發現強化了以下的觀察結果：治療抵抗性的轉移性前列腺癌的存活和生長持續嚴重依賴于AR基因，并采用多種機制來增加它的生產和活性。他們也提出AR增強子重復充當一種對AR阻斷藥物治療產生抵抗性的生物標志物；他們主張在在前列腺癌患者的治療中增加使用全基因組測序方法；他們提供越來越多的證據表明一些轉移性前列腺癌男性患者可能從靶向癌細胞基因組不穩定的治療中受益。
Meyerson團隊成員、達納-法伯癌癥研究所朗克泌尿腫瘤學中心臨床研究主任Mary-Ellen Taplin說，“當晚期前列腺癌發生轉化和產生治療抵抗性時，它們中的大多數仍然對AR信號上癮。這些優雅的研究證實AR發生的變化存在著之前無法想象到的復雜性，這就為開發新療法提供了有前景的新靶標。”（生物谷 ）
參考資料：
Non-coding DNA reveals a route by which advanced prostate cancer resists treatment
David Y. Takeda13, Sándor Spisák13, Ji-Heui Seo et al. A Somatically Acquired Enhancer of the Androgen Receptor Is a Noncoding Driver in Advanced Prostate Cancer. Cell, Published online:14 June 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.05.037
Srinivas R. Viswanathan15, Gavin Ha15, Andreas M. Hoff et al. Structural Alterations Driving Castration-Resistant Prostate Cancer Revealed by Linked-Read Genome Sequencing. Cell, Published online:14 June 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.05.036
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