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在每一個領(lǐng)域，在每個時代，都會有不同的人物推動著技術(shù)的發(fā)展，從而造就了人類的歷史。
無論是時勢造英雄還是英雄造時勢，技術(shù)的誕生總會伴隨著人物的崛起。在此之前，我們介紹了腫瘤治療手段的革命史。
而當我們推開第四扇門進入到生物治療領(lǐng)域時，我們終于看到了真正可以攻克癌癥的希望——免疫治療。
在免疫治療之前，我們都是利用外力來殺死癌細胞，包括手術(shù)、放化療，但是很不幸的是，這些外力在殺死癌細胞的同時也會殺死正常的細胞，并且有著強大的副作用。對于癌癥藥物研發(fā)，有這么一句話：殺死癌細胞很簡單，但是殺死癌細胞的同時，不殺死人類，很難。
于是當外力無法真正攻克腫瘤的時候，我們次將目光投到了人體的免疫系統(tǒng)中來，由此，癌癥治療的理念開始了一個重大的轉(zhuǎn)變：通過恢復(fù)或激活人體自身的免疫系統(tǒng)的功能來殺死癌細胞。而在這里，我們就不得不提到那些在免疫治療領(lǐng)域叱咤風云的人物。
在近的20年里，免疫治療的發(fā)展只能用飛速二字形容，在這個過程中，誕生了多種治療癌癥的免疫療法，主要來說可以分為以下 3 類：
目前來看，免疫治療的幾個方向都取得了不錯的成績。而在本篇中，我們就來著重為大家講解過繼性細胞免疫治療的發(fā)展歷史（把人體內(nèi)的細胞取出來通過體外擴增培養(yǎng)再回輸就是“過繼”二字的含義）。而在這一段風起云涌的歷史中，就讓我們跟隨其中的“*”一探過繼性細胞免疫治療進展。
過繼性細胞療法的*：Steven A. Rosenberg
其實早在19世紀末，利用免疫療法來進行治療的方式就已經(jīng)出現(xiàn)，但是由于治療效果低下，副作用巨大，幾乎一點響聲都沒有，就淹沒在了歷史的潮流中。
直到1955年，Miichison NA首先在小鼠模型上評估了過繼性免疫治療的作用，才讓人真正意識到過繼性免疫治療的價值。但是這一發(fā)現(xiàn)雖然是發(fā)現(xiàn)了，但是在人體中到底如何應(yīng)用呢？畢竟人和小鼠的差距可不單單只是體型上的差距（目前在實驗中100%殺死小鼠體內(nèi)的癌細胞并不是很困難的事情，難的是如何在人體中取得相同的治療效果）。
由此，開創(chuàng)了過繼性免疫治療的Rosenberg登上了歷史舞臺。
Steven A. Rosenberg
早在20世紀80年代初，Rosenberg帶領(lǐng)的研究小組就在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)其脾淋巴細胞經(jīng)過T細胞生長因子刺激后可以產(chǎn)生很強的腫瘤殺傷作用，而這個被淋巴細胞激活的具有很強殺傷力的T細胞，被命名為LAK細胞。（后來的LAK細胞療法就基于此）
照例，先來一波小鼠實驗。1984年，Rosenberg研究組將LAK細胞和IL-2（T細胞生長因子）聯(lián)合使用回輸?shù)胶谏亓龇无D(zhuǎn)移小鼠體內(nèi)，實驗數(shù)據(jù)顯示：肺轉(zhuǎn)移明顯縮小，并且小鼠存活率大大提高。對于這么好的效果，F(xiàn)DA在1984年11月份批準Rosenberg進行臨床實驗。這對于腫瘤治療的意義不亞于個he武器的誕生。
而在此后，1988年臨床試驗數(shù)據(jù)公布：214名患者，16例腫瘤轉(zhuǎn)移灶*消退，26名患者腫瘤縮小50%以上，并且其在轉(zhuǎn)移性腎細胞癌、黑色素瘤、結(jié)腸癌和非霍奇金淋巴瘤的治療效果更為顯著。
單單憑借這一項，Rosenberg的成就就無人撼動。然而在此之后，Rosenberg又進一步開發(fā)了腫瘤浸潤的淋巴細胞（TILs）過繼免疫治療。在LAK細胞免疫治療中，我們需要將刺激T細胞增殖的生長因子一起回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，但是在TILs過繼免疫治療中，就不需要這么麻煩。
在腫瘤的周圍，有一些淋巴細胞總是圍繞著腫瘤存在，因此他們被稱為腫瘤浸潤淋巴細胞（Tumor Infiltrating Lymphocytes），也就是TILs。他們其中有一部分就可以識別腫瘤細胞，因此，Rosenberg就將這一部分的淋巴細胞拿出來擴增再回輸近體內(nèi)進行治療，殺傷效果更好，也更。
腫瘤浸潤淋巴細胞
然而如何尋找到的已經(jīng)識別腫瘤的TILs可以說是很艱難的一件事情，那個時候的基因檢測技術(shù)依舊是天價。而且從原理上來說：要是腫瘤的免疫原性很低，并不能夠激活T細胞，那么這個療法的效果就會大打折扣。
然而無可否認的是：LAK細胞療法和TILs細胞療法讓我們看到了細胞免疫在腫瘤治療的強大作用，與此同時，Rosenberg也和過繼性細胞免疫療法一樣，成為了腫瘤免疫治療歷史中的里程碑式的人物。
但是，在這里，我們依舊只是看到了一線曙光，免疫治療到底如何才能更好的殺死腫瘤細胞呢？如果原始的效應(yīng)T細胞無法有效的獲取，那么我們?nèi)绾翁岣忒熜兀?/span>
基因編輯應(yīng)用于細胞免疫治療：Clay
在Rosenberg開辟出功績的同時，另一項成就也在同步進行。1986年，通過對T細胞受體進行基因編輯的概念也同時提了出來；而到了1989年，嵌合型抗原受體修飾的T細胞的概念也誕生。
我們在細胞免疫治療的過程中，總是在不斷地改進治療的方案。當我們發(fā)現(xiàn)細胞免疫自體識別腫瘤無法帶來足夠的療效的時候，我們開始將目光轉(zhuǎn)移到了基因編輯技術(shù)上面。
既然T細胞無法識別腫瘤而不能殺死腫瘤的時候，我們主動地把信息給到T細胞行不行？
在這個過程中，Dembic在小鼠中發(fā)現(xiàn)了可以讓T細胞識別的區(qū)域——MHC（可以識別MHC的受體也就是T細胞受體，被稱為TCR）。而針對這個，在1999年，Clay研究組利用黑色素瘤相關(guān)抗原研發(fā)出了TCR-T技術(shù)并在患者的臨床研究中取得了不錯的治療效果。
但是，這也引發(fā)了另一個問題：在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，為了避免自身被殺死，可能會丟掉自身的MHC，那么TCR-T的療效就將大大縮水。
然而不得不說的是，利用基因編程技術(shù)來改造T細胞給研究人員提供了一個廣闊的思路。那么，在TCR-T效果不佳的時候，我們可不可以繞過MHC遞呈的步驟，直接使T細胞接觸到腫瘤細胞的信息，并殺死癌細胞呢？
CAR-T的*：Zelig Eshhar
在20世紀80年代，很多研究人員都在從事TCR-T技術(shù)研究，Eshhar開始同樣將目標鎖定在MHC的身上。但是很快的，Eshhar就發(fā)現(xiàn)MHC確實不是一條很好走的道路，并且走通了效果也不見得很好。于是Eshhar便開始琢磨起了新的方法：我們可不可以直接讓T細胞識別腫瘤細胞呢？
Zelig Eshhar
在這個思路的引導下，1989年，Eshhar在《PNAS》上面發(fā)表了關(guān)于CAR-T治療的研究。
當我們發(fā)現(xiàn)了腫瘤相關(guān)抗原之后，我們可以特定的給T細胞安裝可以識別該抗原的抗體，這樣子T細胞就可以直接的找到腫瘤細胞并將其殺死。同時Eshhar也構(gòu)建了代的CAR-T細胞。
相較于TCR-T細胞治療而言，CAR-T的發(fā)展前景顯然更大。更關(guān)鍵的是：只要我們找到腫瘤的特異性抗原，我們*可以利用基因編輯技術(shù)制造我們想要的可以特異性識別腫瘤的T細胞。這就相當于給了我們的積木，根據(jù)不同的腫瘤搭建不同的CAR-T細胞，來實現(xiàn)定點殺傷。
所以說CAR-T細胞發(fā)展到這個階段，已經(jīng)完成了相應(yīng)的技術(shù)儲備，于是大量的資金和科研人員開始投入這一領(lǐng)域。但是相對的，代CAR-T技術(shù)的設(shè)計上有著很多的漏洞，在此后的時間里，研究人員開始不斷地完善CAR-T細胞治療技術(shù)，由此誕生了二代CAR-T技術(shù)和三代CAR-T技術(shù)，但是隨著不同的CAR越來越多，人們開始不再根據(jù)更迭的代數(shù)來命名，通常都是直接看CAR-T的療效。
CAR-T治療過程
在這個階段涌現(xiàn)出了很多杰出的研究人員，而當資金和技術(shù)開始快速流入CAR-T領(lǐng)域的時候，誰先制造出療效更好、副作用更低的CAR-T治療技術(shù)，毫無疑問將會吃到個螃蟹。
款上市CAR-T的：Carl H. June
在2017年之后，相信細胞治療領(lǐng)域，沒有人會不記得這個名字：Carl H. June。
Carl H. June
因為在2017年，發(fā)生了腫瘤免疫治療的一件大事：shou個CAR-T產(chǎn)品獲FDA批準進入臨床。這款針對CD-19靶點的CAR-T產(chǎn)品，就出自June之手。而2017年，也由此有了另外一個名字：CAR-T元年。
款獲批上市的CAR-T產(chǎn)品
一個領(lǐng)域必須完成了足夠的技術(shù)儲備才能誕生出來有實際臨床意義的產(chǎn)品，對于過繼性細胞免疫治療同樣如此。
而更關(guān)鍵的是：人類在免疫治療中，看到了治愈癌癥的希望，并且這種療法有望針對個人開發(fā)出相應(yīng)的治療產(chǎn)品，而非像以往一樣普遍使用相同的藥物，而定制化的藥物就意味著更的療效和更低的副作用（目前仍然需要不斷地進步）。這不僅意味著人類健康可以得到更好的保證，同時也意味著巨大的市場。
2017年8月的后一天，F(xiàn)DA批準了人類歷*shou個CAR-T產(chǎn)品。雖然在此之前就紛紛預(yù)測CAR-T產(chǎn)品可能獲批，但是當這一天真正來臨的時候，腫瘤治療領(lǐng)域還是掀起了一股驚天熱潮——而作為這款CAR-T產(chǎn)品的di造者，Carl H. June瞬間就成為了CAR-T治療的代言人。
而在此后不久，又一款CAR-T產(chǎn)品獲批。可以說：CAR-T細胞治療是免疫治療新領(lǐng)域，這個領(lǐng)域的發(fā)展結(jié)果，將很大程度決定未來腫瘤治療的方向。
通過將人體自身的免疫細胞抽取出來，然后通過體外培養(yǎng)、擴增再回輸?shù)襟w內(nèi)的過繼性免疫療法，經(jīng)過了初的LAK、TIL細胞療法，期間CIK細胞療法也曾火熱一時，其后再發(fā)展到TCR-T技術(shù)，再到如今的CAR-T細胞治療技術(shù)，我們在克服腫瘤免疫治療的道路上一路前行。
通過刺激使得淋巴細胞擴增來殺死癌細胞（LAK），到直接尋找收到刺激的淋巴細胞（TILs），再到制造可以識別腫瘤信息的T細胞（TCR-T），再到后可以直接結(jié)合并殺死腫瘤細胞（CAR-T），過繼性免疫細胞治療在不斷地進展不斷突破治療效果的界限，由此為癌癥患者帶來更大的受益和生存期。
同樣的，作為免疫治療的另一大支柱，PD-1抑制劑的發(fā)展道路相對過繼性細胞免疫治療的道路順暢的多。在下一版塊的文章中，我們將為大家?guī)盹L云人物看免疫治療（二）——進擊的PD-1抑制劑。
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