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目前RNA，尤其是小RNA在整個基因研究領域都是研究熱點。但我們對RNA的認識足夠全面嗎？研究人員利用新的分析技術分析了市面上大多數(shù)抗腫瘤藥物與RNA的相互作用關系。結果顯示目前大多數(shù)藥物均存在潛在的非編碼RNA結合位點。該文章發(fā)表于近的《Cell Chemical Biology》。
抗腫瘤藥物存在潛在靶點：非編碼RNA
斯克里普斯研究所和加州生物醫(yī)學研究所（CALIBR）的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，某些類型的小分子藥物，包括市售的抗癌藥物，當中部分可能通過與疾病相關的非編碼RNA結合發(fā)揮作用。 他們的發(fā)現(xiàn)為開發(fā)小分子藥物開辟了新的研究途徑，這些藥物可以用來抵抗某些藥物無法治療的疾病，包括肌萎縮側索硬化癥（ALS），囊性纖維化，和某些類型的癌癥。
Scripps研究所化學教授Matthew D. Disney博士及其同事利用一種新型篩選技術來分析小分子藥物與數(shù)千個RNA基序的結合，發(fā)現(xiàn)了許多藥物類別，包括激酶和拓撲異構酶抑制劑，它們可緊密結合特定的RNA，包括與癌癥有關的microRNA（miRNA）。
更詳細的研究表明，一種拓撲異構酶抑制劑與致癌microRNA（miRNA）miR-21的有效結合足以逆轉體外侵襲性三陰性乳腺癌細胞系的進展。 在細胞化學生物學報告中，研究人員表示，他們的研究結果可以重新激活開發(fā)針對具有挑戰(zhàn)性的RNA靶標的小分子化合物的動力，并“為重新利用已知藥物奠定基礎”。正如他們所認為的，致癌非編碼RNA或許一直是既定的藥物目標。
RNA的潛在臨床應用
RNA在細胞生命過程中發(fā)揮著關鍵作用，RNA失調可能會導致疾病的發(fā)生。雖然1％至2％的基因組編碼蛋白質，但其中約80％轉錄為RNA。大多數(shù)開發(fā)RNA靶向療法的目的都集中在寡核苷酸的使用上，但盡管這些方法很有前景，但仍存在一些挑戰(zhàn)，其中包括顯著的副作用。小分子可能是靶向RNA的更好選擇，但迄今為止，唯yi直接針對RNA的小分子藥物是抗菌藥物。
評估RNA的潛在可藥用性的一種方法是找出已知藥物是否與RNA結合并對關鍵細胞途徑產生影響。該團隊表示， “也許非編碼的人類RNA能夠在臨床環(huán)境中被批準用藥，但這些相互作用尚未被識別”。
為了進一步研究這一點，他們開發(fā)了一種基于小分子微陣列的方法，稱為AbsorbArray，它允許他們快速測試小分子化合物，包括FDA批準的和研究藥物，以結合數(shù)千種不同的RNA基序，并對抗文庫premessenger RNA。
有趣的是，與先前研究的致癌miR-21結合的激酶抑制劑和拓撲異構酶抑制劑已經表明，miR-21可促進侵襲性癌癥表型及其前體，表明對pre-miR-21產生的生物也會發(fā)生影響。 “因此，已知通過靶向DNA影響細胞過程的這類化合物也可能通過影響miR-21的生物來引發(fā)抗癌作用，”
他們寫道。令人鼓舞的是，用拓撲異構酶抑制劑3進行的試驗也表現(xiàn)出抑制miR-21和降低三陰性乳腺癌細胞系侵襲性的能力，即劑量依賴性。 “在這項研究中，發(fā)現(xiàn)了成熟miR-21的3種抑制水平，同時增加了pre-miR-21的水平，并且逆轉了由三陰性乳腺癌細胞中miR-21表達升高引起的侵襲性表型。他們表示，過度表達pre-miR21可以阻止小分子的作用。
研究成果或令研究人員更重視miRNA的臨床意義
作者表示,這項研究表明，各種藥物都具有結合RNA的能力，包括影響關鍵的非編碼致癌miRNA的拓撲異構酶抑制劑。而研究人員也非常重視激酶抑制劑是“靶向RNA的關鍵化合物類”這一發(fā)現(xiàn)。
迪士尼博士評論說：“這些數(shù)據(jù)支持了這樣一種假設，即看似非常普通的小分子藥物可以靶向RNA。作為一名化學家，我特別感興趣的是，現(xiàn)有的化合物如何在臨床上進行測試，并在一個蛋白質靶標上進行優(yōu)化，在靶向RNA時也可能發(fā)現(xiàn)其新活性”。
參考文獻：
Sai Pradeep Velagapudi, Matthew G. Costales, Approved Anti-cancer Drugs Target Oncogenic Non-coding RNAs
13916499749
