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圖片來自Cell,doi:10.1016/j.cell.2017.09.018。
細胞如何保持它的身份（比如成為肌肉細胞或神經(jīng)細胞）的基本機制并沒有*得到理解。癌癥等多種疾病與細胞在成熟過程中選擇錯誤的發(fā)育通路相關(guān)聯(lián)。在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院和西奈山伊坎醫(yī)學院的研究人員提出干細胞分化為心肌細胞（以及其他的細胞類型）的能力依賴于基因組中哪些區(qū)域被激活，而這是由DNA在細胞核中的位置控制著的。相關(guān)研究結(jié)果于2017年10月12日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標題為“Genome-Nuclear Lamina Interactions Regulate Cardiac Stem Cell Lineage Restriction”。論文通信作者為賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院執(zhí)行副主任、科學家Jonathan A. Epstein博士和賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院心血管醫(yī)學助理教授Rajan Jain博士。
Jain說，“這項研究的基礎在于理解細胞對分子信號作出反應而正確地變成一種細胞類型的能力。我們想知道這是如何逐步實現(xiàn)的，這是因為能夠變成體內(nèi)任何一種細胞類型的干細胞會產(chǎn)生心肌細胞。”
這項研究也提示著了解控制干細胞在成熟期間如何快速地分化的方式對再生醫(yī)學產(chǎn)生重要的影響。基因組的一些區(qū)域是無法表達的，這是因為它們被緊密地包裹在細胞核的內(nèi)膜（即核纖層）上。這些被隔離和沉默的DNA區(qū)域被稱作核纖層蛋白結(jié)合區(qū)域（lamin associated domains, LAD）。這項研究提示著這些位于細胞核邊緣的特定DNA沉默區(qū)域有助確定細胞的身份。比如，如果LAD讓神經(jīng)元基因保持沉默而不會表達的話，那么這種細胞就不會成為神經(jīng)元。然而，如果心臟細胞基因被釋放出來而能夠表達，就像在心臟發(fā)育過程中發(fā)生的那樣，那么這些細胞就變成心肌細胞。多年來，細胞生物學家們就已知道在一些DNA在內(nèi)核膜附近發(fā)現(xiàn)到，但是這種定位的功能是不清楚的。Jain說，“我們的研究提示著細胞通過將變成另一種細胞類型所必需的關(guān)鍵基因和程序儲存在難以接近的區(qū)域中，確定著它的身份。換言之，細胞保持它的身份是通過抑制它變成其他的身份實現(xiàn)的。”
這些研究人員發(fā)現(xiàn)一種被稱作組蛋白去乙酰化酶（Hdac3）的表觀遺傳酶將DNA附著到細胞核邊緣上。Jain說，“我們問道：對DNA可接近性的精心控制會導致細胞變成某種細胞類型嗎？”當他們在心臟細胞分化期間移除干細胞中的Hdac3時，它們釋放含有心臟特異性基因的DNA區(qū)域，允許這些基因被激活，從而導致過早過快的分化。
Epstein說，“這項研究的影響是深遠的。控制細胞如何快速地分化為心肌細胞或其他的細胞類型的能力對再生醫(yī)學產(chǎn)生重要的影響。”此外，在癌癥等很多疾病中，細胞表達它們在正常情形時不會表達的基因，從而改變了它們的身份。
這些研究也解決了干細胞和發(fā)育生物學中的一個經(jīng)典概念，即“感受性（competence）”---細胞以一種特定的方式對它的環(huán)境作出反應的能力。比如，一些肺細胞對香煙煙霧作出反應而發(fā)生癌變，而其他的肺細胞則不會。這些研究人員推測這種差異可能是因為對香煙煙霧中的化學物質(zhì)作出反應的基因是可接近的，或者在沒有反應性的細胞中，這些相同的基因被鎖定在細胞核邊緣的沉默區(qū)域中而變得不可接近。
Jain、Epstein和其他人正在努力確定處于細胞核邊緣的基因組區(qū)域或者讓它們保持在那里的分子固定物發(fā)生的變化是否導致癌癥易感性。這種方法也可能應用于因遺傳性的核纖層異常附著導致的其他疾病，如幾種肌肉萎縮癥類型、心力衰竭和過早老化。
在未來，這些研究人員計劃操縱DNA的空間結(jié)構(gòu)來誘導細胞獲得不同的身份，并且想知道這可能在與細胞身份喪失相關(guān)的人類疾病（包括糖尿病、阿爾茨海默病、心力衰竭和癌癥）中發(fā)揮何種作用。他們也正在擴大他們的研究來探究核纖層組分發(fā)生突變的患者。（生物谷 Bioon.com）侵刪
參考資料：
Andrey Poleshko, Parisha P. Shah, Mudit Gupta et al. Genome-Nuclear Lamina Interactions Regulate Cardiac Stem Cell Lineage Restriction. Cell, Published onile: October 12, 2017, doi:10.1016/j.cell.2017.09.018
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