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近日，《分子細(xì)胞生物學(xué)報(bào)》（J Mol Cell Biol. (2017， Sep 14)）在線發(fā)表了由中國科學(xué)院上海藥物研究所李佳課題組與武漢大學(xué)郭林課題組合作的有關(guān)AMPK調(diào)控細(xì)胞分裂的研究成果。
AMP依賴的蛋白激酶（AMPK）是一個(gè)進(jìn)化上高度保守的能量感受器，由α催化亞基、β亞基和γ調(diào)節(jié)亞基組成異源三聚體。基于其在維持細(xì)胞生長和能量平衡中不可替代的角色，AMPK對機(jī)體代謝調(diào)節(jié)尤其是糖脂代謝已得到廣泛的研究，而以AMPK為靶點(diǎn)的小分子化合物也成為治療代謝性疾病如糖尿病和肥胖的研究熱點(diǎn)。然而在近十年的研究中，AMPK的調(diào)控領(lǐng)域已出現(xiàn)了多個(gè)非傳統(tǒng)代謝性領(lǐng)域如細(xì)胞遷移，極性維持以及細(xì)胞分裂。
為了深入理解AMPK的生理調(diào)控功能，上海藥物所李佳課題組和武漢大學(xué)郭林課題組合作，通過基于質(zhì)譜的定量磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)以及生物信息學(xué)分析，鑒定出22個(gè)潛在的AMPK新型磷酸化底物，而其中8個(gè)底物均與細(xì)胞骨架維持和細(xì)胞分裂功能相關(guān)。進(jìn)一步對AMPK在細(xì)胞分裂中的生理功能進(jìn)行系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)AMPK的確功能性參與調(diào)控細(xì)胞有絲分裂并且對細(xì)胞維持正常的紡錘體中間區(qū)的長度是必需的：AMPK敲低引起細(xì)胞有絲分裂指數(shù)增加、引有絲分裂的早期阻滯以及胞質(zhì)分裂的延長、導(dǎo)致有絲分裂后期紡錘體中間區(qū)變短。
研究人員進(jìn)一步系統(tǒng)考察了AMPK三亞基在有絲分裂不同時(shí)期的定位，揭示了進(jìn)入分裂期后EGFP-AMPK α2可以依次結(jié)合于前期與中期的中心粒、中期的紡錘體、后期的中間區(qū)紡錘體以及胞質(zhì)分裂期的中間體。結(jié)合質(zhì)譜鑒定結(jié)果、放射自顯影、蛋白相互作用等實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)參與細(xì)胞分裂的重要馬達(dá)蛋白KIF4A是AMPK的直接磷酸化底物，AMPK在體外及體內(nèi)均可直接磷酸化KIF4A第801位絲氨酸，上調(diào)KIF4A的ATPase酶活性。
有意思的是，AMPK與細(xì)胞分裂重要調(diào)控激酶Aurora B以相互排它的方式分別磷酸化KIF4A Thr799位和Ser801位，并因其ATPase活性不同強(qiáng)度的增強(qiáng)能力而實(shí)現(xiàn)對KIF4A的精細(xì)調(diào)控。在細(xì)胞分裂期，AMPK與Aurora B也通過競爭性磷酸化KIF4A實(shí)現(xiàn)細(xì)胞有絲分裂后期紡錘體中間區(qū)大小的調(diào)控。由于可感應(yīng)葡萄糖應(yīng)激的AMPK活性變化直接影響其與Aurora B的競爭能力，繼而精細(xì)調(diào)控馬達(dá)蛋白KIF4a的活性及紡錘體中間區(qū)長度，因此研究人員將細(xì)胞能量應(yīng)激與有絲分裂后期紡錘體中間區(qū)大小的調(diào)控到一起。
該研究工作是在研究員李佳、臧奕和郭林的指導(dǎo)下，由雙方機(jī)構(gòu)的聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生李倩茹完成。研究工作得到國家自然科學(xué)基金、上海藥物所新藥研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、中科院藥物創(chuàng)新研究院及上海市科委等的資助。(生物谷Bioon.com）侵刪
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